微生物合成小白菊內酯的研究始于 21 世紀初。2008 年，美國斯坦福大學的研究團隊在大腸桿菌中重構了小白菊內酯的前體合成通路，通過表達法尼烯合酶，實現前體法尼烯的產量達 50mg/L，但未能合成小白菊內酯。2013 年，酵母細胞工廠取得突破，通過導入 3 個關鍵酶基因（倍半萜合酶、環氧酶、氧化酶），實現小白菊內酯的從頭合成，產量達 12μg/L。2017 年，合成生物學技術的應用使產量實現跨越式增長。科研人員通過模塊化優化代謝網絡，在釀酒酵母中平衡前體供應與產物合成，產量提升至 520μg/L；2021 年，采用動態調控系統（基于群體感應元件）避免中間產物毒性，產量突破 3.2mg/L。目前，實驗室水平的比較高產量達 8.5mg/L（2023 年），較 2013 年提升 700 倍。微生物合成技術的優勢在于可調控性強，通過發酵條件優化（溫度、pH、溶氧量），能快速響應市場需求。預計未來 5 年，隨著菌株改造技術的成熟，微生物合成成本有望降至植物提取法的 1/3，成為主流生產方式之一。小白菊內酯能抑制細胞的耐藥性，提升效果。蘭州小白菊內酯的市場

小白菊內酯抗活性的發現是其研究領域的重要拓展。2005 年，美國約翰?霍普金斯大學的研究團隊報道小白菊內酯對白血病細胞的殺傷作用，在 1μM 濃度下可誘導 90% 以上的 Jurkat 細胞凋亡，而對正常造血細胞毒性較低（IC??=25μM）。后續研究證實其對多種實體瘤有效，包括乳腺、肺、結腸等。抗機制研究顯示，小白菊內酯具有多靶點特性：通過抑制 HDAC 酶活性（IC??=3.5μM）誘導腫瘤細胞分化； p53 通路促進凋亡；阻斷血管生成（抑制 VEGF 表達）。2018 年，發現其能選擇性干細胞（CD44 + 細胞），在乳腺模型中使腫瘤復發率降低 70%，這一發現為克服耐藥提供新策略。臨床前研究表明，小白菊內酯與化療藥物聯用具有協同作用。與順鉑聯用可使肺細胞殺傷率提升 3 倍（CI=0.3），且減輕順鉑的腎毒性（血清肌酐水平下降 40%）。目前，小白菊內酯衍生物的 Ⅰ 期臨床試驗已完成（NCT04876321），顯示出良好的安全性和抗活性。蘭州小白菊內酯的市場從植物小白菊獲取的小白菊內酯，具有良好的藥用開發前景。

小白菊內酯的作用是其研究深入的生物活性，主要通過抑制 NF-κB 信號通路實現。NF-κB 是調控炎癥因子（如 TNF-α、IL-6）表達的關鍵轉錄因子，小白菊內酯通過 α- 亞甲基 -γ- 內酯與 NF-κB 的 p65 亞基巰基結合，阻止其入核啟動炎癥基因轉錄，在脂多糖（LPS）誘導的巨噬細胞模型中，1μM 濃度即可抑制 IL-6 釋放達 62%。此外，它還能抑制炎癥小體 NLRP3 的，阻斷 caspase-1 介導的 IL-1β 成熟，在痛風模型中可減少關節腔 IL-1β 含量達 58%，減輕炎癥反應。體內實驗顯示，小白菊內酯（10mg/kg）對大鼠角叉菜膠足腫脹的抑制率達 68%，對類風濕性關節炎模型的關節評分改善率達 72%，且無傳統藥的胃腸道副作用，是開發新型藥物的優良候選。

依托合成生物學理念構建微生物細胞工廠，是小白菊內酯生產的顛覆性創新。科研人員以釀酒酵母為底盤，通過異源表達小白菊內酯合成的 8 個關鍵酶基因，包括來自菊科的環化酶和細胞色素 P450 氧化酶，重構了完整的合成通路。初始菌株產量為 12μg/L，通過優化啟動子強度、調整基因拷貝數，結合輔因子工程（添加 NADPH 再生系統），產量提升至 520μg/L。進一步采用實驗室進化策略，將菌株連續傳代培養 500 代，通過適應性突變篩選出耐產物毒性的突變株，終產量突破 3.2mg/L。該系統擺脫了對植物原料的依賴，通過發酵罐規模化生產，可實現 72 小時連續收獲，產物純度達 95% 以上。與植物提取法相比，微生物合成的單位成本降低 62%，且不受季節和地域限制，為工業化生產開辟新路徑。小白菊內酯可抑制細胞遷移和侵襲，防止轉移。

小白菊內酯在臨床應用領域具有廣闊的拓展空間。在方面，除了目前對白血病、乳腺等的研究，未來將開展更多針對不同類型的臨床試驗。例如，針對肝、肺等高發，通過優化給案和劑型，探索小白菊內酯的效果。預計在 5 - 10 年內，小白菊內酯及其衍生物有望作為輔助藥物或新型藥物進入臨床應用，顯著提高患者的生存率和生活質量。在炎癥相關疾病領域，小白菊內酯將在類風濕性關節炎、炎癥性腸病等疾病中發揮重要作用。通過精細調控炎癥信號通路，有效緩解炎癥癥狀，減少傳統藥物的副作用。同時，隨著對其神經保護作用機制的深入研究，小白菊內酯可能成為阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病的潛在藥物，為患者帶來新的希望。此外，在心血管疾病、糖尿病并發癥等領域，小白菊內酯的臨床應用研究也將逐步展開，為這些常見疾病的提供新的選擇。小白菊內酯可通過影響細胞骨架，改變細胞形態和功能。蘭州小白菊內酯的市場

其在炎癥相關疾病方面，具有潛在的應用價值。蘭州小白菊內酯的市場

針對小白菊內酯水溶性差、生物利用度低的問題，劑型開發聚焦于納米制劑和緩控釋系統。納米膠束制劑采用 PEG- 嵌段共聚物，將藥物包載成 120nm 的膠束，水溶性提升至 5mg/mL，口服生物利用度達 58%，在模型中的抑瘤率提高至 82%。脂質體注射劑通過 RGD 肽修飾實現靶向，使腫瘤部位藥物濃度提高 7 倍，減少全身毒性。緩控釋微球制劑以 PLGA 為載體，可實現藥物緩釋 14 天，單次注射（20mg/kg）對類風濕性關節炎的療效持續 2 周，較普通制劑延長 3 倍。局部用凝膠制劑（0.5% 濃度）用于銀屑病，通過皮膚靶向遞送，PASI 評分改善率達 58%，避免口服給藥的全身副作用。這些劑型創新為其臨床應用奠定了基礎。蘭州小白菊內酯的市場